。死亡率70%
人口锐减，殖民者未改统治方式，转掠非洲黑奴，致非洲损失亿人，半数亡于运输途中。
美洲三大部落联盟，统一墨西哥盆地。文化发达，擅长天文历法及工艺品制作。军事强盛，常通过战争捕获祭品。科尔特斯登陆墨西哥后联合反叛部落，获食物、向导及战士。关键翻译被俘神父掌握玛雅语；获救女子玛琳切通晓玛雅语和，助力科尔特斯沟通各部。
传染病给印第安人带来灾难，人口剧降。摧毁印加帝国。土著大量死亡社会瓦解加速欧洲征服进程。尤卡坦国王后代回忆天花肆虐：“尸体恶臭，半数人逃向荒野，野狗秃鹫吞噬遗体，王室成员亡“。天花对美洲影响堪比欧洲黑死病。地域性专有疾病与病毒宿主、传播媒介相关。地方流行病是区域性传染病与传染病大流行是突发性跨区域传播，速感染大量人群并跨物种传播，毁灭性影响。
710年摩尔人入侵伊比利亚半岛将天花传入欧洲。731年日耳曼人击败摩尔人，天花在法国留存并周期性暴发，欧洲大陆20%人群感染留疤。15世纪天花主要存在欧亚大陆，偏远岛屿时有传播。16世纪天花成为欧洲多地地方病，巴黎发展为儿童常见病。宿主与病毒形成平衡后演变为地方病。17世纪西班牙航海者将天花传播至新大陆。
2万年前亚洲人经白令陆桥移居美洲。公元前后美洲人500万，千年后翻倍，16世纪1亿。阿兹特克帝国800万超印加帝国。特诺奇提特兰与库斯科为重要城市。北美东岸至南美多地存在半农部落500万，另300万游猎族群分布北美西部、巴西雨林。文献记载的疫情多与饥荒相关。前哥伦布时期美洲为“无疫之地，欧洲人到来大陆成病毒传播区。
天花病毒适应性强，干燥低温环境长期存活，通过痂皮、污染物传播。美洲印第安人因群居和卫生条件差加速感染。欧洲人带入病毒后，飞沫、尸体、污染物使无免疫力的土著大规模感染。天花在免疫人群中仅儿童和动物流行，对印第安人成致
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