儒略二世之邀，米开朗基罗回到罗马。儒略二世委托他为教宗自己设计陵墓。由於这期间教宗还不断委托米开朗基罗创作其它作品，陵墓的设计工作时常被打断。以致用了40年才完成。陵墓位於罗马的圣伯多禄锁链堂，中心是摩西像。
同一时期，米开朗基罗受委托为西斯廷礼拜堂绘制天顶画，大约花了4年时间（1508年─1512年）。
根据米开朗基罗的自述，是多纳托伯拉孟特和拉斐尔说服了教宗委托米开朗基罗在他不熟悉的一种媒质上进行创作。
这样的话，米开朗基罗与他的对手，正处在高峰时期的顶尖壁画画家拉斐尔相比时就会相形见绌。
然而，当代艺术史学家根据现在的证据否认了这个故事，并断定这只是艺术家自己的观点而已。
教宗委托的壁画内容是星空背景上的十二使徒。但是米开朗基罗却另选了更复杂的方案。取材於旧约圣经中的创世纪。
作品描绘了343个人物形象。中心部分是创世纪中的九个场景，从开天辟地到洪水方舟。其中最着名的有《创造亚当》、《大洪水》等。
1513年，教宗儒略二世逝世。来自美第奇家族的利奥十世继任教宗，委托米开朗基罗重建佛罗伦斯圣老楞佐大殿的立面，并为大殿创作雕塑作为装饰。
米开朗基罗勉强同意了委托。随后的三年。米开朗基罗为了大殿的立面绘图、制作模型，尝试在皮耶特拉桑塔设立一座新的大理石采石场，专供项目所用。
然而，不幸的是，工程还没有一点实质性的进展，赞助人就由於经济上的问题，突然取消了这一项委托。这座大殿的立面至今没有建造。
随后。美第奇家族为了补偿米开朗基罗，委托给他另一项大工程，这一次是在佛罗伦斯圣老楞佐大殿为美第奇家族设计家族陵墓。
1520─1530年代的大多时间，米开朗基罗都在为这一工程忙碌。幸运的是。这项建筑工程最终得以圆满完成。
1527年，佛罗伦斯公民受罗马之劫的鼓舞，赶走了美第奇家族，恢复了共
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