带领112个西班牙人和少量印第安人俘虏，对秘鲁进行了第一次探险，只获得了少量的黄金。两年之后，他和阿尔马格罗带领160人的队伍进行第二次远征和探险。在厄尔多瓜登陆后，他们与无数的印第安人发生了激战。阿尔马格罗因此瞎了一只眼睛。皮萨罗见势不妙，便派阿尔马格罗回巴拿马求援。
可是，巴拿马的督军已换成了里奥斯。这位督军并不希望让皮萨罗征服印加帝国，独自占据那里的财富和资源，便扣留了阿尔马格罗，派人将皮萨罗召回，强令他放弃征服事业。皮萨罗在绝望之中，抽出腰间的宝剑，在海滩沙地上划了一条线，大声对同伴说：勇敢的卡斯提尔的朋友们，这边是巴拿马和穷困，那边是秘鲁和黄金。请你们选择！结果，有13人决定追随皮萨罗。
1528年，他回到西班牙，在他的好友，墨西哥征服者科尔特斯的帮助下，他的殖民征服计划得到了西班牙国王查尔斯五世的鼎力支持，并授权让他为西班牙去征服印加帝国，还为他提供了足够的经费。他被任命为瓜亚基尔湾以南殖民地的督军、行政长官和终身的侯爵，可以获得新殖民地五分之四的财富。阿尔马格罗为印加帝国的城市通贝斯城的司令，神甫卢克为通贝斯城的主教。追随他的那13勇士，全被授予世袭的骑士称号，每人分到1000个印第安人奴隶和大量的庄园土地。直到1531年，已经56岁的他和自己同父异母的哥哥埃尔南多，及两个弟弟胡安和贡萨罗带领一支不足200人的队伍从巴拿马起航，去征服人口约为600多万的印加帝国。
出乎所料的是，他所经历的一切竟是那样地顺风顺水，一帆风顺，没有死多少人，也没有太大的损失，就把这个帝国占领了和征服了。与他的崇拜者，那个墨西哥征服者科尔特斯相比，他的功绩和成就似乎更加地显耀辉煌。他的名字也将会被西班牙人甚至是整个世界所记住。
但他也不是没有遗憾，最大的遗憾就是他这个被遗弃的弃儿既没有念过书也没学过写字。他曾在其第一次出航时试着
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