当时杨嗣昌已须发皆白，罹患重病，他在崇祯十四年，1641年正月八日就向皇帝感叹：“此身之忧劳病瘁，日呕痰血，夜不得眠，奄奄垂毙，不敢言矣！更兼襄库饷无半文，督臣移咨可骇，臣愈增忧愤，不知死所。”
二月二十八日，杨嗣昌为追击出川的张献忠而行军至夷陵时，得知洛阳、襄阳相继失守及二王被杀的消息时，深感无颜面对皇帝，彻底崩溃。
从此杨嗣昌饮食不进，走到荆州沙市徐家园时便卧床不起，一切事务交给监军万元吉处理，并通知家属来荆州见他最后一面。
三月初一日，杨嗣昌死于沙市。
关于他的死因，有记载他是自缢或服毒而死，但都是传闻之词，其实是因为洛阳、襄阳失守成为压倒骆驼的最后稻草，使本已重病在身的杨嗣昌惊忧交加而死。
杨嗣昌去世后，崇祯帝亲撰祭文，追赠太子太傅，并哀叹：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”
虽然崇祯皇帝朱由检也下令追究杨嗣昌使二藩沦陷的责任，但最终以“议功”之例免罪。
针对攻击杨嗣昌的上疏，崇祯帝也一概留中。
朱由检把六部九卿、科道等官召进宫内，宣布：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁；况尚有才可取。”
接着朱由检训斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”
杨嗣昌以辅臣之礼葬于龙阳县，两年后张献忠破武陵，扒开杨嗣昌的坟墓并烧其灵柩。
针对愈演愈烈的明末农民起义，杨嗣昌夺情起复兵部尚书后，就于崇祯十年，1637年四月十六日在《敬陈安内第一要务疏》中向崇祯帝提出了“四正六隅十面网”的剿匪战略。
杨嗣昌将农民军重点活跃的陕西、河南、湖广、凤阳作为“四正”，这四处的巡抚对农民军以剿为主，以防为辅。
将“四正”周边的延绥、山西、山东、应天、江西、四川作为“六隅”
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