环境
?与无高血压组和非 RAS 治疗组2相比，接受抗 RAS 药物治疗的患者组织硬度显着降低（图A-B）。进一步评估（通过对同一患者组中的COL-1、aSMA 和 pMLC2 染色）是否可以通过 MAF 激活的下调来解释转移刚度的差异。虽然高血压与 pMLC2 染色的增加相关，但我们没有观察到对aSMA 和 COL-I 的影响（图C-H）。在所有组中，抗 RAS 治疗显示 MAF 激活和 ECM 沉积显着减少（图C-H）。抗RAS药物的作用独立于特定的 RAS 抑制治疗。观察到转移僵硬（不同条件±高血压±抗RAS药物）与COL-I、aSMA和p-MLC2表达之间呈正相关（图I-K），表明MAF激活水平有助于组织僵硬在LM。总之，接受抗 RAS 治疗的患者显示出低肌成纤维细胞/ECM 特征，这解释了转移硬化的减少。
6、AT1R 信号转导通过 RhoA 介导 MAF 激活
?接下来，作者想确定 RAS 抑制如何导致 MAF 激活减少。体外用氯沙坦或卡托普利处理 MAF 表明 LOX 和 COL1A1 mRNA 表达降低（图A-B）。p-MLC2 在 RAS 抑制后也显着减少（图C-D）。氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了 ARHGEF1 的酪氨酸磷酸化，并导致活性 RhoA 减少（图E-H）。类似地，ARHGEF1 的敲低导致 p-MLC2 减少，支持血管紧张素-ARHGEF1-RhoA 轴在 MAF 中的作用（图I-J）。总的来说，我们结果表明 RAS 通路抑制剂通过抑制 MAF 主动收缩（图K）以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化，从而改善肿瘤纤维化过程。
7、RAS 抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用
?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响（图A-B）。在 Bev-组中，与非 RAS 治疗的高血压患者
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