行EGFR外显子测序。报道G719X突变中，90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的E709X突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。DropletDigitalPCR(DdPCR)结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。Kohsaka等人描述了在NIH-3T3和Ba/F3细胞模型中，L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。结合ddPCR数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。在高通量筛查中，表达不同突变的Ba/F3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。例如，吉非替尼单独处理L858R的IC50值(4.4nM)低于L858R+E709A的IC50值(259nM)，但复合突变比单一的E709A罕见突变(785.8nM)对药物治疗更敏感。有趣的是，在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。
【临床数据】
EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。然而，除了已知的耐药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。特别是，罕见的EGFR突变与经典的L8
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