清军攻陷南京后，又转投王永祚义军，又与归庄联合吴志葵、鲁之屿军队，欲解崑山之围，终至功败垂成。顾炎武生母何氏遭清军断去右臂，嗣母王氏绝食而亡，遗命顾炎武终身不得事清。
安葬王氏后，顾炎武弃家远游，曾受隆武帝封授官职，领导义军，屡经失败。永历年（清顺治十二年、1655年）因怨家欲陷之，薙髮变衣冠，更名為商人蒋山佣。
永历年（淸顺治十二年、1655年）被恶僕陆恩诬陷，叶方恆将之繫狱，因友人路泽博相救，以杀有罪奴的罪名结案。
后北上考察山川形势，联结反清人士，遍歷山东、山西、河南、河北、陕西等地，往来曲折二三万里，所览书又得万餘卷，永历十三年（清顺治十年、1659年），至山海关，凭弔古战场，晚年，始定居陕西华阴。
康熙七年（1668年），又因莱州黄培诗案入狱，得友人李因篤等营救出狱。康熙十年（1671年），游京师，住在外甥徐乾学家，熊赐履设宴款待炎武，邀修《明史》，炎武拒绝说：果有此举，不為介之推逃，则為屈原之死矣！
顾炎武后致力於学术研究，留心於经世致用之学，他精力绝人，无他嗜好，自少至老，未尝一日废书。
对宋明所传心性之学，深感不满，主张著书不如抄书。晚年侧重经学的考证，考订古音，分古韵為10部，认為读经自考始，考自知音始。著有《日知录》、《音学五书》等，他是清代古韵学的开山祖，成果纍纍；对切韵学也有贡献，但不如对古韵学贡献多。
1678年，康熙开博学鸿儒科，招致明朝遗民，顾炎武三度致书叶方蔼，表示耿耿此心，终始不变，以死坚拒推荐，又说七十老翁何所求？正欠一死！若必相逼，则以身殉之矣！。
1679年清廷开明史馆，顾炎武以愿以一死谢公，最下则逃之世外回拒熊赐履。康熙二十一年（1682年）正月初四在山西曲沃韩姓友人家，上马时不慎失足，呕吐不止，初丑刻卒，享年七十。
顾炎武反对宋明理学空谈心、理、性、命
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